Os come??os de uma nova medicina
Progressos com c??lulas m??e adultas
Os come??os de uma nova medicina
Julio Coll
Quando se fala de c??lulas m??e, quase sempre se trata das embrion??rias, ??s quais se atribuem promessas fenomenais de cura para os doentes de Parkinson, Alzheimer, diabetes e um cat??logo potencialmente ilimitado de doenças. No entanto, as ??nicas c??lulas m??e com as quais, sem tanto ru??do, se conseguiram aplica????es terap??uticas são as procedentes de tecidos adultos.
Apesar dos quase 30 anos transcorridos, ainda recordo vivamente o impacto que em n??s produziu a imagem apresentada por um especialista em c??lulas m??e durante um dos numerosos semin??rios no MIT. Tratava-se de uma mistura de c??lulas de um cora????o pulsante com numerosos p??los, pedacitos do que pareciam unhas e uma massa informe e irreconhec??vel de diferentes tipos de c??lulas. Segundo nos explicaram ent??o aos doutorandos do Departamento de Biologia, aquilo era o resultado de cultivar in vitro c??lulas m??e embrion??rias de rato. Se se conseguia dominar aquela potencialidade de exuberante e desordenada diferencia????o em diversos tipos celulares, abrir-se-ia um campo imenso de aplica????es na regenera????o dos tecidos, com importantes consequências m??dicas e económicas.
Desenvolvimento indom??vel
No entanto, aquilo era e continua a ser indom??vel. Apesar dos numerosos esfor??os empreendidos desde os anos setenta, nunca se p??de obter desenvolvimentos, nem in vitro nem in vivo, de c??lulas m??e embrion??rias livres da amea??a de formar tumores. Por outro lado, est?? o problema da rejei????o imunológica a esses possíveis transplantes, que teoricamente s?? podia evitar-se mediante clonagem. Al??m disso, para o seu uso terap??utico, a obten????o de c??lulas m??e embrion??rias sup??e a destrui????o de embri??es humanos.
Como confirma o Dr. Dami??n Garc??a Olmo, director da Unidade de Terapia Celular do hospital La Paz (Madrid), ???durante anos, as grandes empresas biotecnológicas pensaram que as c??lulas m??e embrion??rias iam ser um produto terap??utico de grande interesse, foram investidas grandes quantidades de dinheiro e fizeram-se muitas linhas celulares e patentes???. Mas, acrescenta, ???nunca se puderam obter livres de tumores e livres de rejei????o imunológica???.
C??lulas m??e em cada órgão
Naqueles primeiros anos setenta estudavam-se j?? as capacidades de prolifera????o e de diferencia????o das c??lulas m??e da medula ??ssea adulta in vitro (a minha própria tese de doutoramento no MIT versava sobre alguns desses aspectos num modelo animal). Os livros mencionavam as c??lulas m??e cuja exist??ncia se supunha nos diferentes tipos de epit??lios adultos, dada a sua capacidade regenera????o habitual, e pouco mais. Ningu??m pensou ent??o que, al??m disso, existiam c??lulas m??e repartidas em cada órgão e talvez em cada tecido por todo o corpo do adulto.
Inclusivamente, até h?? 4-5 anos pensava-se que as c??lulas m??e ou não estavam presentes ou eram muito infrequentes nos tecidos humanos adultos. No entanto, não s?? aparecem cada dia mais e mais possibilidades de diferencia????o em c??lulas m??e j?? conhecidas, como as da medula ??ssea, como também aparecem c??lulas m??e onde era dogma que as não havia, tal como acaba de ocorrer com o cérebro e, ao que parece, com o cora????o. ?? muito possível que em cada órgão do corpo humano existam c??lulas m??e espec??ficas para cada um dos tecidos que o comp??em e também para outros tecidos distintos mas relacionados. Visto que o autotransplante não coloca problemas de rejei????o e que até ?? data nenhum autotransplante induziu tumores, as aplica????es terap??uticas das c??lulas m??e de adultos ampliam-se consideravelmente.
Se bem que com inc??gnitas, o autotransplante de c??lulas m??e adultas est?? a demonstrar a viabilidade clínica desta nova medicina viva do s??culo XXI.
Segundo o Dr. Felipe Pr??sper, responsável pelo laborat??rio de Biologia Celular da Cl??nica Universit??ria de Navarra, as aplica????es com c??lulas m??e adultas estende-se actualmente a problemas t??o diversos como a regenera????o da c??rnea, de cartilagens ou de tecido card??aco depois de um enfarte; a formação de vasos sangu??neos; o tratamento de ??lceras cut??neas e f??stulas, etc. Não somos ainda capazes sequer de imaginar que outras doenças degenerativas podemos tratar com estas novas automedicinas vivas, que são capazes de devolver a sa??de perdida mudando-as simplesmente de lugar no corpo em que residem.
A gordura corporal ?? ??til
Um exemplo ?? o que nos comenta o Dr. Manuel ??ngel Gonz??lez de la Pe??a, director técnico de Genetrix, empresa espanhola dedicada ?? aplica????o de c??lulas m??e em terapia celular. Gonz??lez refere-se ??s c??lulas m??e que surpreendentemente se descobriram em 2001 num s??tio do corpo humano que muitos e muitas desejam aligeirar para melhorar a sua apar??ncia: o tecido adiposo da gordura subcut??nea. ???Actualmente encontram-se em desenvolvimento muitas e diversas estratégias terap??uticas baseadas em c??lulas m??e de tecido adiposo, como a regenera????o ??ssea, muscular, de cartilagens, card??aca, nervosa, de p??ncreas e tratamento de feridas e tecidos danificados???.
As c??lulas m??e de tecido adiposo diferentemente de outros aglomerados conhecidos de c??lulas m??e adultas, são relativamente muito abundantes: constituem 1-2% das c??lulas totais do tecido. Al??m disso, podem expandir-se em grandes quantidades in vitro. Acresce que se obt??m mediante um processo muito simples e seguro: a lipo-suc????o. Todas estas propriedades as tornam, na actualidade, um dos tipos de c??lulas m??e com maiores possibilidades terap??uticas pr??ticas.O Dr. Dami??n Garc??a Olmo colabora em alguns estudos com Genetix. O seu grupo de trabalho iniciou em Maio de 2002 um ensaio de factibilidade e segurança sobre o transplante aut??logo de c??lulas m??e no tratamento da patologia fistolosa ano-rectal em pacientes com doença de Crohn. Os últimos resultados, recolhidos em maio de 2004 em cinco pacientes, mostram que por lipo-suc????o se obt??m um número de c??lulas m??e suficiente para, em 5-7 dias de cultura in vitro, dispor de uma quantidade clinicamente utiliz??vel. Al??m disso, a injec????o das c??lulas cultivadas em caso algum produziu rejei????o ou crescimento descontrolado que suponha risco tumoral. Os maiores efeitos reparadores observaram-se ao fim de 4-8 semanas.
At?? agora, estas f??stulas tratam-se mediante cirurgia, que apresenta graves inconvenientes: o p??s-operat??rio ?? muito inc??modo, a probabilidade de reca??da supera os 35% e ?? frequente que se provoque incontin??ncia. O novo tratamento com c??lulas m??e sup??e uma agress??o cir??rgica m??nima sem as mol??stias nem os efeitos secundários do m??todo clássico. Se h?? reca??da pode-se aplicar de novo o procedimento, posto que as c??lulas m??e se podem congelar e descongelar para as utilizar de novo.Perante estes primeiros resultados, a equipa do Dr. Garc??a Olmo colocou a possibilidade de aplicar tratamentos similares para a cicatriza????o das feridas produzidas durante qualquer procedimento cir??rgico.
Para reparar ossos fracturados
Não acabam aqui as possibilidades de usar c??lulas m??e de um tecido para reparar outro. O Hospital de Barcelona, o Centro m??dico Teknon e o Hospitalet de Llobregat, com o apoio de outras entidades, colaboram no estudo de diversas terapias com c??lulas m??e procedentes de medula ??ssea para repara????o de fracturas graves que não podem soldam mediante auto-enxertos de osso. Os auto-enxertos, que costumam fazer-se com mat??ria ??ssea retirada da p??lvis, provocam geralmente dores cr??nicas e complica????es na zona da anca de onde se realizou a extrac????o. No mencionado ensaio, cinco pacientes receberam transplante de c??lulas m??e procedentes das suas próprias medulas ??sseas depois de uma expans??o in vitro. At?? ?? data, os resultados mostram que estas técnicas são ???seguras??? e ???n??o se detectaram efeitos secundários???, segundo informam os m??dicos responsáveis do ensaio, Carlos Solano-Puerta e Llu??s Orosco. O estudo continuar?? até se concluir o tratamento num total de 15 pacientes. Se os resultados continuarem a ser positivos, o m??dico ensai??-lo-?? em mais doentes e ser??o feitos estudos comparativos para comprovar se se superam os resultados das técnicas standard.
Promessas e cautelas
Um terceiro exemplo recente ?? a regenera????o do tecido card??aco ap??s o enfarte agudo de mioc??rdio mediante a implanta????o de c??lulas m??e procedentes da medula ??ssea. Este tratamento, j?? experimentado em Espanha e noutros pa??ses , ?? actualmente objecto de um importante ensaio em que colaboram tr??s instituições de Valladolid e uma de M??rcia.
No primeiro estudo inclu??ram-se cinco doentes com enfarte agudo de mioc??rdio. !0-15 dias ap??s o enfarte, procedeu-se ?? extrac????o de c??lulas das suas medulas ??sseas, implantadas depois por via intracoron??ria. Nenhum doente teve arritmias nem reca??das card??acas ap??s 6 meses de acompanhamento. Se bem que um paciente tenha sofrido um acidente isqu??mico, foi transit??rio e sem sequelas.
Tamb??m se trabalha no possível tratamento de Parkinson, que afecta uma em cada mil pessoas na popula????o total e cinco em cada mil entre os maiores de 60 anos. Como explicam os doutores Rosario Luquin e Felipe Pr??sper (Cl??nica Universit??ria de Navarra), j?? se iniciou o estudo em animais de laborat??rio. ???O objectivo ?? obter neur??nios dopamin??rgicos a partir das c??lulas m??e adultas da medula ??ssea. O passo seguinte consistir?? em comprovar se estes neur??nios são capazes, uma vez implantados no cérebro, de melhorar os sintomas de Parkinson que aparecem nestes animais. Finalmente, se os resultados experimentais forem satisfat??rios, proceder-se-?? ?? realiza????o de ensaios clínicos em pacientes???.
Os resultados de todos estes estudos são satisfat??rios, mas também muito preliminares. Estamos perante um novo caminho com muitas incertezas ainda. ?? necessário proceder com cautela. Qualquer c??lula m??e adulta transplantada para um novo tecido, mesmo dentro do mesmo organismo, poderia ter efeitos inesperados não desejados e, al??m disso, irrevers??veis, como se viu em alguns casos de transplantes neuronais. Se bem que com estas inc??gnitas, o autotransplante de c??lulas m??e adultas est?? a demonstrar a viabilidade clínica desta nova medicina viva do s??culo XXI.
O muito que ainda se ignora
Ainda que não cause problemas de rejei????o nem provoque formação de tumores, a terapia celular com autotransplantes de c??lulas m??e adultas apresenta uma complexidade que não deve ser menosprezada. Nem controlamos todo o processo de regenera????o mediante c??lulas m??e, nem compreendemos completamente o processo natural de diferencia????o celular.
O corpo humano tem uns dez milhões de milhões de c??lulas organizadas nuns 30 órgãos. Cada órgão est?? composto por combina????es de vários tecidos entre os mais de 200 que existem no organismo. Cada tecido est?? formado por um tipo caracter??stico de c??lulas. Para poder reparar com segurança um tecido danificado necessitamos de compreender em primeiro lugar como se fez esse tecido. Parece claro que o processo implica as c??lulas m??e, mas desconhecemos em grande medida como interv??m.
Pelo que sabemos até agora, as c??lulas m??e são c??lulas que apresentam duas caracter??sticas principais: são capazes de dar lugar a uma c??lula id??ntica a si mesma (s??o capazes de auto-renovar-se) e são capazes de diferenciar-se em c??lulas distintas pertencentes a um tecido concreto. Segundo a sua origem, fala-se de c??lulas m??e embrion??rias e de c??lulas m??e adultas. Estas últimas parecem ser, em condições normais, as encarregadas da gera????o e regenera????o dos nossos tecidos. Geralmente dividem-se dando lugar a outras c??lulas m??e iguais, mas parece que também constituem uma reserva de c??lulas dispostas a gerar o tipo celular de que o organismo necessite em cada momento.
Tamb??m no cérebro
As c??lulas m??e existem em vários níveis de potencialidade. No primeiro nível estão as c??lulas m??e totipotentes que, segundo se cr??, existem s?? durante os primeiros est??dios do embri??o. Podem dar lugar a um indiv??duo completo assim como a tecidos extra-embrion??rios (por exemplo, a placenta). No segundo nível estão as c??lulas m??e pluripotentes, capazes de gerar qualquer tecido do organismo adulto. As c??lulas m??e do embri??o no estado denominado blastocisto são pluripotentes, visto que têm grande capacidade de prolifera????o e versatilidade total.
No terceiro nível estão as c??lulas m??e adultas multipotentes, presentes em alguns tecidos adultos, que, segundo parece, geram s?? um número limitado de tecidos. Por exemplo, na medula ??ssea adulta h?? c??lulas m??e na propor????o de uma por dez mil que s?? originam (ou assim se pensava) os 5-6 tipos celulares do sangue. J?? se descobriu, no entanto, que existem c??lulas m??e praticamente em qualquer tecido humano adulto: cora????o, cérebro, f??gado, pele, etc. Talvez seja este o campo de maior interesse na actualidade: diversos estudos demonstraram que algumas c??lulas m??e adultas t??m uma potencialidade maior do que a que até agora se conhecia. A exist??ncia de c??lulas m??e adultas pluripotentes não est?? demonstrada de forma definitiva.
O que ?? certo ?? que estão a aparecer c??lulas m??e adultas em tecidos nos quais não se suspeitava da sua exist??ncia ou em que essa hip??tese estava posta de parte. Assim, no cérebro humano adulto descobriram-se c??lulas que estão a proliferar durante toda a vida e a dar lugar tanto a neur??nios como a c??lulas gliais. Este facto deitou abaixo um dos princ??pios mais firmes da neuroci??ncia, que exclu??a a possibilidade de que depois do nascimento se formassem novos neur??nios no cérebro.
A descoberta das c??lulas m??e cerebrais abriu perspectivas até h?? pouco impens??veis e que estão a ser investigadas activamente: Poder??o utilizar-se em transplantes como paliativo em doenças que afectam o cérebro? Podemos modificar estas c??lulas para gerar diversos tipos de neur??nios? Poder??o estas c??lulas migrar pelo cérebro? Haver?? c??lulas m??e noutras partes dos tecidos nervosos?
Sem resultados com c??lulas embrion??rias
Em conclusão , sabe-se hoje muito mais sobre o uso clínico de c??lulas m??e adultas do que sobre as embrion??rias. O auto-transplante de c??lulas m??e adultas utiliza-se j?? h?? tempo com ??xito para curar leucemias, recuperar pele de queimados, etc. Come??am hoje a estender-se estes transplantes a outras c??lulas m??e e a outros tecidos. Sup??e-se inclusivamente que o transplante de c??lulas m??e de um indiv??duo para outro poderia curar numerosas doenças heredit??rias para as quais não h?? muitas outras alternativas de cura, se bem que se tropece com a possibilidade de rejei????o.
Alguns argumentam que as c??lulas m??e embrion??rias seriam a melhor fonte de c??lulas m??e e, nalguns casos, a única. Esta suposi????o carece, no entanto, de base experimental.
Pelo contr??rio, muitos cientistas sustentam que ?? tal a pot??ncia e a versatilidade das c??lulas m??e adultas que agora se est?? a descobrir, que não seria ???necessário??? destruir embri??es humanos para obter c??lulas m??e equivalentes ??s embrion??rias. Em todo o caso, se as c??lulas m??e adultas não forem talvez t??o vers??teis como as embrion??rias, são sem dúvida mais seguras. Por outro lado, a maior versatilidade não parece uma vantagem, j?? que quando se pretende curar uma doença não ?? necessário que as c??lulas m??e utilizadas sejam capazes de originar qualquer tecido, mas somente o afectado pela enfermidade.
Julio Coll ?? bi??logo do Instituto Nacional de Investigaciones Agrarias Alimentarias.
E-mail: juliocoll@inia.es.